据报道，截至2024年1月2日，全球共有22825款药物正在研发中，同比增长7.2%。但与此相伴的是，管线药物面临新一轮淘汰——在2023年全球新增5428款研发药物的同时，3895款候选药物退出在研管线。

这意味着，最近一年管线药物的流失率非常高，而相当一部分在研药物退出市场导致前期研发投入付诸东流，如阿尔茨海默病药物Aduhelm、厌食抗肥胖药物Acomplia、抗血栓药物Effient等。

药物研发是一个复杂且充满挑战的过程。现有的药物研发模式具有长周期、高风险、高投入等特点。成功研发出一款新药通常需要超过10年时间，投入成本约10亿美元，这也被业界称为药物研发的“双十定律”。

创新药物倒溯开发理念不同于“从头开始”的创新药物研发策略，而是直接切入，既满足临床一期安全性初步要求，又具备临床二期有效性苗头，再结合创新药物研发技术方法，倒溯药物的有效成分和疗效，从而突破现代药物研发“漏斗式”递减模式的困境，同时推动当地经济社会发展。

有效结合循证医学和现代医药技术

回顾历史，很多经典药物是在社会变革或时代机遇中被发现其疗效，继而在大量人群中广泛应用。如青霉素的迅速发展，就与“二战”时局的推动作用息息相关。青霉素在显著改善多位患者的感染症状后，因控制伤口感染的奇效而被大规模用于治疗军队伤员，大大提高了伤员的生存率，从而为后来广泛用于全球范围内的细菌感染者奠定了坚实的实践基础。

这表明，一方面，新药研发离不开在大量人群中的药效验证；另一方面，这些特定历史阶段的创新药物研发模式与同一时期的人类疾病谱相适应，不仅为人类健康提供了保障，而且蕴含着朴素的循证医学理念。与传统治疗方式相比，循证医学考虑到人体内环境的复杂性，既注重个人临床经验，又积极参考现有的研究依据，使传统医学实践更完善、更科学。

当前，随着监管机制的完善和生命至上理念的深入人心，大规模人群验证变得越来越困难。然而以安全性为前提、有效结合循证医学和现代医药技术，或许是实施规模化验证、快速开展人或临床动物模型试验的重要前提，也可以成为加快新药研发的一条捷径。

探索快速经济的药物筛选和研发新模式

从战略高度和全局角度来看，新机制、新靶点的原创发现以及生物医药关键核心技术的突破，都是创新药物推陈出新的动力。据报道，几乎所有排名前20位的跨国制药公司管线中，50%以上的新药都是作用于新靶点或新机制，而我国的药物研发多集中于成熟靶点。我国相关机构在关键核心技术的知识产权体系建设方面也与跨国制药公司存在一定差距，在传统创新药物研发赛道仍处于跟跑状态。

传统的创新药物研发和产业化是一个充满不确定性和风险的领域。药物的商业失败不仅对企业产生影响，还可能对患者、医疗专业人员和整个行业产生深远的影响。开辟药物研发的新赛道，缩短研发周期、降低资金成本，将成为现有路径的有益补充。

近年来，生物医药产业进入“资本寒冬”，国内创新药行业快速降温，大规模药物发现和筛选领域的投入锐减。因此，探索以安全为基础、以难治疾病的临床需求为目标的快速、经济的药物筛选和研发新模式，有望开辟创新药物产业的蓝海。

药物倒溯开发模式将研发“起跑线”前移

“药食同源”的哲学思想为药物研发提供了一个新思路——从具有千百年食用历史、高安全性的食用农产品出发，结合循证医学，探索其在药用方面的合理性和可行性。

这些千姿百态的食用农业产品或衍生品可能含有治疗疾病的潜在天然药物或生物活性成分，包括一些当前研究较少的药用“暗物质”，如多肽、多糖、小核酸等。当传统的药物研发还在延续先“候选”再“遴选”的研发思路，药物倒溯开发模式已将“起跑线”前移，直接与具有安全性的多肽、多糖、小核酸等药物模态对话。这些与人体相容性较好的新型药物分子模态具有广阔的应用前景。根据临床具体需求与作用机制研究，验证其在疾病治疗中的效果和安全性，有助于探索从药物研发任意阶段实现临床使用的新路径。

中国原生的农业种质资源约占全世界的20%，许多农业物种包括一些濒危种质资源，在民间具有悠久的安全食用历史，为药物研发提供了丰富的种质资源宝库。因此，要瞄准有临床需求的难治性疾病，以安全为基础，将食用农产品或农业废弃物药材化，探索大动物实验筛选或疾病规范临床试验的“快进”模式，以摆脱新药研发时间长、风险高和投入大的窘境。

整体而言，中国创新药物研发已步入快速追赶和模式转型的关键阶段，当前应立足于临床需求和用药安全，加强现代医药等多学科协作，探索创新药物开发新模式，推动医疗服务进步，助力我国从“医药大国”迈向“医药强国”，为人类健康事业贡献中国力量。

（作者系中国科学院上海药物研究所研究员）